यह श्रृंखला न्यू टाउंसविल (मूल जापानी संस्करण में टोक्यो सिटी) में घटित होती है। एक पारिस्थितिक आपदा को रोकने के लिए, प्रोफेसर यूटोनियम के बेटे, केन कित्ज़ावा यूटोनियम, प्रोफेसर के मूल पदार्थ, केमिकल X, के एक नए रूप, केमिकल Z का उपयोग एक विशाल ग्लेशियर को नष्ट करने के लिए करते हैं। हालाँकि, केमिकल Z के प्रभाव के कारण न्यू टाउंसविल के आसमान में कई काली और सफेद प्रकाश किरणें दिखाई देती हैं। तीन साधारण लड़कियाँ, मोमोको, मियाको और काओरू, सफेद रोशनी में घिर जाती हैं और क्रमशः हाइपर ब्लॉसम, रोलिंग बबल्स और पावर्ड बटरकप बन जाती हैं। हालाँकि, कई काली रोशनी दूसरों को बुराई की ओर मोड़ देती हैं, इसलिए पावरपफ गर्ल्स Z को न्यू टाउंसविल को मोजो जोजो, हिम, फ़ज़ी लम्पकिन्स जैसे अन्य खलनायकों से बचाने के लिए अपनी महाशक्तियों का उपयोग करना चाहिए।